Sau khi chiến thắng McClellan trên vùng Bán đảo, Lee liên tiếp tiến hành 2 chiến dịch vẫn thường được xem là 1 hoạt động tấn công thống nhất: đánh bại nốt đạo quân lớn thứ hai còn lại đang đe dọa Richmond rồi bắc tiến lên xâm chiến Maryland.[31]

Binh đoàn Virginia

Sau thất bại của McClellan, Tổng thống Lincoln quyết định bổ nhiệm John Pope làm chỉ huy Binh đoàn Virginia mới thành lập. Pope đã đạt được nhiều thành công ở Mặt trận miền Tây, và Lincoln hy vọng tìm thấy ở ông ta một viên tướng tháo vát hơn McClellan. Binh đoàn Virginia có hơn 50.000 người chia làm 3 quân đoàn, sau này có thêm 3 quân đoàn của binh đoàn Potomac của McClellan cùng tham gia chiến đấu. Trong đó có 2 lữ đoàn kỵ binh lại được biên chế trực tiếp vào trong 2 quân đoàn bộ binh, điều này phản ánh một tình trạng chỉ huy thiếu tập trung mà sau này đã đem đến những kết quả tiêu cực trong chiến dịch. Nhiệm vụ của Pope là phải hoàn thành 2 mục tiêu: bảo vệ Washington cùng Thung lũng Shenandoah, và thu hút các lực lượng miền Nam ra xa McClellan bằng cách di chuyển về phía Gordonsville. Pope bắt đầu hành quân bằng cách sai kỵ binh đi đánh phá các tuyến đường sắt nối giữa Gordonsville, Charlottesville, và Lynchburg. Lực lượng kỵ binh này đã khởi hành muộn và khi đến nơi thì thấy Stonewall Jackson đã chiếm cứ Gordonsville với lực lượng hơn 14.000 người.[32]

Lee nhận thấy rằng McClellan không còn là mối đe dọa trên vùng Bán đảo nữa, cho nên không cần phải giữ tất cả lực lượng của mình tại tuyến phòng thủ Richmond, và ông đã điều Jackson đến Gordonsville trước để chặn Pope và bảo vệ tuyến đường xe lửa. Hiện tại Lee còn suy tính đến các kế hoạch lớn hơn. Lúc này lục quân miền Bắc bị chia rẽ làm hai phần rất tách biệt của McClellan và Pope, nên Lee cân nhắc về việc mở màn tiêu diệt Pope trước khi trở lại đối phó McClellan. Được tin rằng quân của Ambrose Burnside từ Bắc Carolina đã lên tàu đi tăng viện cho Pope, và muốn tiến hành ngay trước khi đạo quân đó tới nơi, Lee phái thiếu tướng A.P. Hill với lực lượng 12.000 người đến hợp quân với Jackson, đồng thời vẫn tiếp tục tung hỏa mù đánh lừa McClellan nhằm giữ chân ông ta tại chỗ.[33]

Ngày 29 tháng 7, Pope chuyển một phần lực lượng đến vị trí gần núi Cedar, từ đó ông có thể tiến hành đột kích Gordonsville. Jackson tiến quân vào Culpeper ngày 7 tháng 8, với hy vọng tấn công một trong các quân đoàn của Pope trước khi phần còn lại của cả binh đoàn đó đến tập hợp. Ngày 9 tháng 8, quân đoàn của Nathaniel Banks đã tấn công Jackson trong trận Cedar Mountain, và chiếm được lợi thế ban đầu, nhưng sau đó một cuộc phản công của quân miền Nam do tướng A.P. Hill chỉ huy đã đẩy Banks ngược lại bên kia rạch Cedar. Đến lúc này Jackson mới biết rằng các quân đoàn của Pope đã tập hợp đầy đủ với nhau, thế là kế hoạch đánh bại riêng lẻ từng phần đối phương bị phá sản. Ông đóng quân tại chỗ cho đến ngày 12 tháng 8, rồi rút về Gordonsville.[34]

Ngày 13 tháng 8, Lee phái thiếu tướng James Longstreet đến tăng viện cho Jackson và ngày hôm sau điều đi toàn bộ lực lượng còn lại chỉ trừ 2 lữ đoàn, sau khi xác nhận được rằng McClellan đã rời vùng Bán đảo. Ngày 15 tháng 8, đích thân Lee cũng tới Gordonsville chỉ huy quân đội. Kế hoạch của ông là đánh bại Pope trước khi quân của McClellan kịp đến tiếp viện bằng cách phá các cây cầu phía sau Pope rồi tấn công vào sườn trái và sau lưng ông ta. Thế nhưng Pope đã kịp rút lui về tuyến sông Rappahannock, do ông ta đã biết trước kế hoạch của Lee qua một bản sao chỉ thị viết tay mà kỵ binh miền Bắc thu được trong một cuộc đột kích.[35]

Một loạt các trận giao chiến trong các ngày từ 22 đến 25 tháng 8 đã khiến quân đội của Pope tập trung chú ý vào khu vực dọc theo con sông. Đến ngày 25 tháng 8, 3 quân đoàn thuộc Binh đoàn Potomac từ vùng Bán đảo đã tới tiếp ứng cho Pope. Kế hoạch mới của Lee trước toàn bộ lực lượng tăng cường của đối phương đang áp đảo ông là phái Jackson và Stuart với một nửa lực lượng đi tấn công vào sườn nhằm cắt đứt tuyến liên lạc Pope tại tuyến đường xe lửa Orange & Alexandria. Pope sẽ buộc phải rút lui và có thể bị đánh bại trong khi để lộ sơ hở lúc đang hành quân.[36]

Tối ngày 26 tháng 8, sau khi vòng qua sườn phải của Pope, cánh quân của Jackson tấn công đường xe lửa tại ga Bristoe và trước lúc bình minh ngày 27 tháng 8 đã đánh chiếm và phá hủy được kho tiếp tế đồ sộ của miền Bắc tại ga đầu mối Manassas. Cuộc hành quân bất ngờ này đã buộc Pope phải vội vã rút bỏ phòng tuyến dọc sông Rappahannock, lui về phía ga Manassas với hy vọng tiêu diệt cánh quân của Jackson trước khi nó tái hợp với đội quân của Lee. Trong đêm 27-28 tháng 8, Jackson thúc 2 sư đoàn của mình tiến lên phía bắc đến chiến trường cũ của trận Bull Run thứ nhất, tại đó ông đóng quân sau một tuyến đường sắt dốc chưa hoàn thành. Cánh quân của Longstreet cũng đang tiến qua Thoroughfare Gap để hội quân với Jackson, nhằm hợp nhất lại 2 cánh quân của Lee.[37]

Trận Bull Run thứ hai

Để dẫn dụ quân đội của Pope giao chiến, Jackson đã ra lệnh tấn công vào một đội hình quân miền Bắc đang tiến qua trận tuyến của ông vào ngày 28 tháng 8, mở màn trận Bull Run thứ hai, trận đánh quyết định trong chiến dịch Bắc Virginia. Cuộc công kích kéo dài nhiều giờ và kết thúc không phân thắng bại. Pope tự tin rằng mình đã vây khốn được Jackson và cho tập trung hầu hết lực lượng để đối đầu với ông ta. Ngày 29 tháng 8, Pope bắt đầu một loạt cuộc tấn công vào vị trí của Jackson dọc theo tuyến đường xe lửa dốc đang làm dở. Các cuộc tấn công bị đẩy lui với thiệt hại nặng nề cho cả hai bên. Đến trưa, Longstreet tới nơi và đóng tại vị trí bên sườn phải của Jackson. Ngày 30 tháng 8, Pope tiếp tục tấn công, dường như không biết rằng Longstreet đã đến chiến trường. Lực lượng pháo binh hùng hậu của miền Nam đã đánh tan tành cuộc công kích của quân miền Bắc, sau đó đội quân 28.000 người của Longstreet đã tiến hành cuộc phản công được biết đến như cuộc tấn công biển người lớn nhất trong Nội chiến. Sườn trái của quân miền Bắc bị phá nát và quân đội bị đẩy lùi trở lại Bull Run. Nhờ có đòn chặn hậu có hiệu quả của quân miền Bắc mới ngăn được thảm họa trong trận Bull Run thứ nhất tái diễn. Dù vậy cuộc rút lui của Pope về Centreville vẫn gặp khá nhiều trắc trở. Ngày hôm sau, Lee ra lệnh cho quân đội tiến hành truy kích.[38]

Jackson đã tiến hành một đòn tấn công bọc sườn lớn với hy vọng cắt đứt được đường rút lui của quân miền Bắc. Ngày 1 tháng 9, Jackson điều các sư đoàn của mình tấn công 2 sư đoàn miền Bắc trong trận Chantilly. Cuộc tấn công này của quân miền Nam đã bị chặn đứng sau một trận giao chiến ác liệt; cả hai viên tư lệnh sư đoàn miền Bắc là Issac Stevens và Philip Kearny đều bị tử trận. Nhận ra rằng quân đội của mình vẫn còn đang trong tình trạng nguy hiểm, Pope ra lệnh tiếp tục rút lui về Washington.[39]

Cuộc xâm lăng Maryland

Đến lúc này, Lee tin tưởng rằng binh đoàn của mình, dù phải chịu nhiều tổn thất nặng nề trong cả mùa xuân và mùa hè, cũng đã sẵn sàng cho một thử thách lớn hơn: một cuộc xâm chiếm miền Bắc. Ông đặt mục tiêu tiến lên những tiểu bang lớn của miền Bắc là Maryland và Pennsylvania rồi cắt đứt tuyến đường xe lửa Baltimore & Ohio tiếp tế cho Washington. Ông cũng hy vọng cung ứng cho đội quân của mình nhờ vào những trang trại của miền Bắc chưa bị ảnh hưởng bởi chiến tranh, không giống như ở Virginia. Và cuối cùng, ông muốn gây ảnh hưởng đến tâm lý chung của miền Bắc, tin rằng một đội quân xâm lăng tàn phá ngay trong lòng miền Bắc sẽ có thể buộc Lincoln phải tiến hành đàm phán kết thúc chiến tranh, nhất là khi ông đã kích động được một cuộc nổi dậy của giới chủ nô tại Maryland.[40]

Binh đoàn Bắc Virginia vượt sông Potomac và tiến đến Frederick, Maryland ngày 7 tháng 9. Mục tiêu cụ thể của Lee là tiến quân về Harrisburg, Pennsylvania, cắt đứt tuyến đường xe lửa đông-tây nối với miền Đông Bắc, sau đó tiến hành tấn công một trong những thành phố lớn ở phía đông, ví dụ như Philadelphia. Thông tin về cuộc xâm lăng gây kinh hoàng tại miền Bắc, và Lincoln buộc phải cấp tốc hành động. George B. McClellan, bị lãng quên trong quân đội kể từ sau cuộc rút lui khỏi vùng Bán đảo, đã được Lincoln phục chức làm tổng chỉ huy toàn bộ lực lượng quanh Washington và ra lệnh cho ông ta đi đối phó với Lee.[41]

Lee đã chia nhỏ quân đội của mình ra. Longstreet được phái đến Hagerstown, trong khi Jackson được lệnh đi chiếm kho vũ khí của quân miền Bắc tại Harpers Ferry, án ngữ tuyến đường tiếp tế của Lee qua Thung lũng Shenandoah; đây là một mục tiêu hấp dẫn, với vị thế hầu như không thể phòng thủ được. McClellan yêu cầu Washington cho phép bỏ Harpers Ferry và sáp nhập lực lượng đồn trú của nó vào quân đội của mình, nhưng bị từ chối. Ngày 15 tháng 9, trong trận Harpers Ferry, Jackson đã bố trí pháo binh trên các cao điểm quanh thị trấn, bức hàng lực lượng đồn trú với hơn 12.000 người. Sau đó Jackson dẫn hầu hết lực lượng của mình đi hội quân với Lee, để lại sư đoàn của A.P. Hill hoàn tất việc chiếm cứ thị trấn.[42]

McClellan rời Washington với đội quân 87.000 người, chậm chạp tiến quân đến Frederick ngày 13 tháng 9. Tại đó, 2 người lính miền Bắc đã phát hiện ra một bản sao kế hoạch chi tiết chiến dịch của Lee—Chỉ thị Đại cương số 191—bọc quanh 3 điếu xì gà. Bản chỉ thị cho biết Lee đã chia nhỏ quân đội của mình và phân tán ra các nơi, như vậy là khiến cho từng phần bị cô lập và có thể bị đánh bại lần lượt. McClellan do dự 18 tiếng đồng hồ trước khi quyết định tận dụng lợi thế từ tin tình báo này, một sự trì hoãn suýt nữa đã làm lỡ mất cơ hội. Đêm hôm đó, Binh đoàn Potomac tiến về South Mountain tại đó các đơn vị thuộc Binh đoàn Bắc Virginia đã lập các tuyến phòng ngự trong hẻm núi. Trong trận South Mountain ngày 14 tháng 9, lính phòng thủ của miền Nam bị đẩy lui trước lực lượng miền Bắc áp đảo về quân số, và McClellan dường như sắp tiêu diệt được quân đội của Lee trước khi nó tập hợp lại.[43]

Lee, hay tin về cuộc tấn công bất ngờ của McClellan, và được một người có cảm tình với phe miền Nam cho biết rằng kế hoạch của ông đã bị lộ, liền tức tốc hành quân để tập trung lại binh đoàn. Ông ta chưa chịu từ bỏ cuộc xâm lấn và trở về Virginia, do lúc này Jackson chưa hoàn thành việc chiếm cứ Harpers Ferry. Ông cũng lo ngại sẽ ảnh hưởng xấu đến tinh thần của miền Nam nếu từ bỏ chiến dịch mà chỉ thu được mỗi một thành quả là đánh chiếm Harpers Ferry. Thay vào đó, ông chọn đóng ở lại Sharpsburg, Maryland.[44]

Antietam

Ngày 16 tháng 9, McClellan chạm trán với Lee ở gần Sharpsburg, lúc này đang phòng thủ ở phía tây rạch Antietam. Rạng sáng ngày 17 tháng 9, trận Antietam bắt đầu khi quân đoàn của thiếu tướng Joseph Hooker mở màn trận công kích mãnh liệt vào sườn trái của Lee. Các cuộc công kích qua lại trải dài từ cánh đồng Miller đến khu rừng gần nhà thờ Dunker Church. Những cuộc tấn công của miền Bắc tại đường Sunken Road (được mệnh danh là "Tuyến đường máu") cuối cùng đã chọc thủng được trung tâm của quân miền Nam, nhưng không duy trì được lợi thế. Lần nào tiếp viện của quân miền Nam từ bên cánh phải cũng đều ngăn cản không cho quân miền Bắc đột phá đến cùng và McClellan đã từ chối tung lực lượng dự bị của mình đi hoàn tất cuộc đột phá.[45]

Đến chiều, quân đoàn của Burnside vượt qua cây cầu đá bắc qua rạch Antietam và đánh thốc vào sườn phải quân miền Nam. Đúng vào thời khắc nguy ngập này, sư đoàn của A.P. Hill đã từ Harpers Ferry tới kịp lúc và tổ chức phản công, đẩy lui quân của Burnside và cứu thoát đội quân của Lee khỏi bị tiêu diệt. Mặc dù bị áp đảo bởi một lực lượng lớn gấp đôi, Lee đã tổ chức phát huy được toàn bộ sức mạnh của binh đoàn mình cùng một lúc, trong khi McClellan chỉ phối hợp điều động được chưa tới 3/4 sức mạnh. Điều này cho phép Lee di chuyển các lữ đoàn và tập trung đối phó với từng cuộc tấn công rời rạc của đối phương. Với thương vong lên tới 23.000 người, đây là ngày đẫm máu nhất trong lịch sử Hoa Kỳ. Lee ra lệnh cho Binh đoàn Bắc Virginia rút lui qua sông Potomac về Thung lũng Shenandoah. Mặc dù bất phân thắng bại về mặt chiến thuật, trận Antietam vẫn được xem là một thắng lợi chiến lược của miền Bắc. Sau trận này, ý định chiến lược của Lee trong cuộc xâm lấn Maryland đã thất bại. Nhưng quan trọng hơn là, Tổng thống Lincoln đã nhân dịp này để công bố bản Tuyên ngôn Giải phóng Nô lệ, làm tiêu tan khả năng người châu Âu ủng hộ miền Nam sẽ can thiệp vào cuộc nội chiến.[46]